Muchos de los descubrimientos de las llamadas ciencias duras, tienen implicaciones directas para la vida en sociedad de los hombres y mujeres, y como tal, debieran ser también temas que nos preocupen. Esa es la razón fundamental de la publicación en Catalejo de este trabajo inicial, dedicado a un tema tan especializado como el de las terapias regenerativas, las células madre y las diversas problemáticas médicas, éticas y biológicas que le rodean. Creemos que puede resultar de gran interés para quienes nos leen comenzar a rasgar los velos y las fronteras que dividen el conocimiento científico.
En la foto de Portada se observa una célula iPS (Induced Pluripotent Stem cells) que es un importante eslabón en el desarrollo de la Terapia Regenerativa.
En dependencia de su origen, las células madre se dividen en células madre embrionarias o fetales y células madre somáticas.
Las células madre embrionarias son células pluripotenciales, o sea, generan todo tipo de células del organismo. No se emplean por problemas éticos y de legislaciones vigentes que prohíben su uso. Las células madre somáticas, por su parte, son las más utilizadas, son multipotenciales, pero solo generan un tipo de tejido específico.
Ya en la década de los 70 del siglo pasado comenzaron estudios sobre las células madre somáticas multipotenciales, específicamente las células Mononucleares y las Mesenquimales (Mesenchymal sten cells), y se demostró su amplio potencial de transdiferenciacion celular hacia tejidos cardiacos, neuronales y musculares. Además, posteriormente se comprobó que podían dar origen a condorcitos, células reticulares (sistema conectivo), fibroblastos medulares que producen tejido muscular, adipositos y osteoblastos. Poco después se emplearon también en Cardiocirugía en el año 2000 ya en seres humanos. (Figura 2)
Aunque constituyen una opción terapéutica para múltiples enfermedades, no se cuenta hasta la fecha con una técnica estandarizada para su obtención y ni siquiera en la actualidad hay una nomenclatura aceptada universalmente para clasificarlas. Asimismo, no se ha identificado una molécula para este tipo celular que permita obtener y distinguir de forma selectiva células Mononucleares y las Mesenquimales. Aunque por medio de la Citometría se pueden clasificar y contar. El método cualitativo es obsoleto totalmente.
Igualmente el empleo de plaquetas con fines “Regeratativos” es igualmente dudoso y no hay pruebas evidentes de su utilidad en seres humanos cuando son aplicadas en diferentes patologías. Estas células que en la circulación periférica normalmente tienen propiedades antiinflamatorias, microbicidas y antimicóticas y por supuesto capacidad regenerativa dentro del torrente sanguíneo según algunos autores pueden conservarse en frío sin perder esas capacidad pero a la hora de implantarlas en tejidos ya sea en especialidades como Ortopedia y Traumatología (pseudo artrosis, y artrosis, de rodilla, y hombro, epicondilitis, ruptura de menisco, tendinitis y lesiones musculares), Dermatología (Ulceras post-flebiticas, quemaduras cutáneas, ulceras maleolares, con aplicaciones tópicas de llamados “lisados plaquetarios”, en la alopecia androgenica para buscar regeneración de cabello, en supuestas “alteraciones del cutis” etc.), Urología (Extrofia vesical), Cirugía General (Fístulas abdominales), Cirugía Máxilofacial ( aplicación de “Un Biomaterial de fibrina rico en plaquetas y leucocitos en cirugía bucal) en la Universidad Medica de Villa Clara, Cuba), Proctología (Fisuras anales y peri anales, fístulas pilodinales), Oftalmología (como sustituto de lagrimas artificiales. Y en “afecciones conjuntivales”), en Odontología (periodontitis), e incluso en supuestas enfermedades pulmonares como las obstructivas crónicas y el enfisema pulmonar. Un pequeño grupo de científicos usa estas células plaquetarias muchas veces asociándolas a factor estimulantes de colonias de granulocitos (Llamado Hevervital por ciertos laboratorios) que “moviliza las células madre de la medula ósea” a la sangre periférica del paciente. En fin nada de esto esta probado científicamente ni siquiera avalado internacionalmente como ocurre con su uso en cirugía arterial periférica en Angiología y que hemos explicado anteriormente. Generalmente estas publicaciones se hacen en revistas y periódicos de dudosa reputación al informar de logros científicos de impacto en este tipo de materia específicamente en la referente a la Regeneración celular con empleo de las llamadas “células Madre”. Las Plaquetas son células del sistema hemolinfopoyetico bien estructuradas sin ningún poder de Transdiferenciacion por lo que no pueden catalogarse como células madre por concepto. Muchos de estos estudios no fueron utilizados en trabajos experimentales con animales previo al uso en humanos Esto es una grave violación de los acuerdos de HELSINKI relacionados con tratamientos a aplicar a seres humanos.
Se ha demostrado recientemente que las células Mononucleares y Mesenquimales tienen una gran plasticidad, y son capaces de diferenciarse a diversos tejidos diferentes a los del origen lo que podría ser considerado para incluirlas como Pluripotentes aunque no poseen tanta fuerza como las células embrionarias o fetales. Su fuente principal es la medula ósea aunque también se encuentran en menor cuantía en sangre periférica movilizada y hay reportes de que también están en el cordón umbilical. Las células mononucleares se pueden obtener también por la aféresis y hay alguno que otro grupo científico que las extrae de la sangre periférica y la combina con diferentes factores de crecimiento o estimulación celular. Pero este método es un fracaso en la actualidad.
Incluso esta totalmente probado que estas células son miogenicas y angiogenicas pero forman microvaculatura celular intrínseca no así grandes vasos ni quita las lesiones obstructivas del las arterias como tampoco las revasculariza. No hay un solo estudio angiografico que lo demuestre con claridad.
Lo mismo ocurre con su empleo en el músculo cardiaco donde no se ha demostrado su articulación al sistema eléctrico intrínseco del corazón pero si tiene efecto antiremodelacion después de un infarto del miocardio mejorando así la función o contractilidad cardiaca.
El último descubrimiento de la medicina Regenerativa es, sin dudas, el de las células madre iPS (InducedPluripotentStemcells, células madre adultas reprogramables, “células de la tercera vía” o células madre de pluripotencia inducida).
Eso les valió al investigador británico John Gurdon y al japonés ShinyaYamanaka de la Universidad de Kioto en Japón el premio Nobel de Fisiología o Medicina en el año 2012.
Gurdon logró reprogramar células de una rana adulta. El núcleo fue extraído de un huevo de una rana viva y éste fue reemplazado por una célula de renacuajo. Dicho huevo modificado se convirtió en un renacuajo normal. No hay dudas de que reprogramó una célula.
Por su parte, Yamanaka fue más lejos y descubrió que las células adultas podían ser reprogramadas para crear células polivalentes, o sea, pluripotentes, como las células madre embrionarias. (Figura 3)
Estas células “polivalentes” pudieran ser utilizadas en humanos para procrear células cardiacas, nerviosas y de hígado entre otras líneas celulares. Por tanto, es una realidad y no una ficción que células somáticas de humanos puedan ser reprogramadas y utilizadas en modelos patológicos humanos pero actualmente se usan en animales de experimentación. Se obtienen “retrasando” el reloj biológico, o sea, reprogramando simples células de piel o el pelo de un paciente, pero son tan versátiles y tienen tal poder de transdiferenciación, que es mínima su diferencia con las células madre embrionarias.
Ya no será necesario utilizar células madre extraídas de la Médula ósea (ya sean las mononucleares o las Mesenquimales) ni se emplearán técnicas como el Ficoll y la aféresis u otras tan controvertidas como el uso de sangre periférica movilizada por “factores movilizadores” de las células presentes en esta sangre periférica.
A ningún científico se le ocurriría aplicar en humanos células madre de animales como las de ovejas que aplican en clínicas del tercer mundo utilizando de conejillos de india a los habitantes de alguno de esos pueblos por ejemplo en Centroamérica, específicamente en Nicaragua. Dichas células además de no ser autólogas no tienen el mismo linaje humano. Esto tambien es una grave violación de los acuerdos de HELSINKI relacionados con tratamientos a aplicar a seres humanos.
Pero las células madre iPS tienen también sus problemas. Joseph Ecker, director de Terapia Regenerativa del Instituto SALK de California, USA, ha descubierto un problema inesperado. La reprogramación celular de las células de piel que las trasforma en iPS no borra por completo el historial genético que las hizo adultas. Los “Hot spots” o puntos calientes del genoma persisten en su estado adulto y, sorprendentemente, siguen así después que son reprogramadas a iPS y estas a su vez convertidas en células de otros tipos de tejido aptos para ser trasplantados.
James Thomson, el famoso embriólogo de la universidad de Wisconsin (reconocido mundialmente por haber obtenido las primeras células madre de embriones humanos), ha descubierto también este pequeño escoyo. Algo que también se ha investigado y comprobado en el Instituto de Medicina Regenerativa de Barcelona y en el Hospital Europeo “Georges Pompidou” de Paris, Francia en Europa.
Pese a la gran promesa de las células iPS, las líneas de investigación más cercanas a una aplicación definitiva en la terapia Regenerativa sitúan aún a las células madre embrionarias como una opción de contrapartida de importancia estratégica.
Es conocido el grave problema ético, religioso, político e incluso judicial que implica su empleo en la terapia regenerativa con fines de procreación humana; así como su uso terapéutico, ya que implica la destrucción de embriones humanos de dos semanas que están congelados en los centros de fertilidad de USA, Europa Occidental y países asiáticos altamente desarrollados en tecnologías de terapia regenerativa.
Las Células Madre iPS no tienen ese problema pero sí la dificultad anteriormente descrita. Es evidente que el proceso de reprogramación es imperfecto y algunas zonas del genoma humano que están metilados en las células originales de la piel lo siguen estando en la células iPS reprogramadas a partir de ellas.
Esto no ocurre en las células madre embrionarias y es la diferencia más importante encontrada entre estos dos tipos de células, por lo que hay que seguir investigando ya que los sectores conservadores de la sociedad presionan constantemente contra el uso de embriones y por tanto contra el uso de células madre embrionarias.
Por otra parte, las células madre embrionarias también tienen sus problemas:
Desde que se comenzó a utilizar la terapia regenerativa en órganos extramedulares por primera vez en el año 2000 en París, Francia, con el primer transplante cardiaco de células madre fue evidente para la comunidad médica que el problema de las enfermedades hay que resolverlo a nivel celular pues es en las células donde se producen las enfermedades
Cuba fue uno de los pioneros que comenzaron con la terapia regenerativa, utilizando células madre para el tratamiento de enfermedades extramedulares en humanos. Un equipo de científicos encabezados por el Dr. José Hidalgo Díaz trasplantó células madre obtenidas por el método de Ficoll en un corazón infartado en 27 de febrero de 2004 en el Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular de La Habana. La sangre se extrajo directamente de la medula ósea del paciente y se contaban el número de células mononucleares y dentro de estas las células tipificadas como CD 34 linaje positivo (identificación) además de contarse por el método cualitativo y se muestreaba la viabilidad de las mismas antes de ser trasplantadas. Las vías empleadas para los casos tratados fueron la epicárdica y la del cateterismo cardiaco (Intracoronaria).
Este procedimiento fue el primero realizado en el país y en el área de Centroamérica y el Caribe. Los integrantes de ese colectivo fueron, además, el Dr. Ángel Paredes Cordero, la Dra. Consuelo Macías, la Dra. Elvira Dorticós, el Dr. Ballester, el Dr. Alberto Hernández Cañero entre otros, todos miembros del Grupo de Terapia Regenerativa del ICCV y el Instituto de Hematología de Cuba. (Figura 4)
Previamente se habían realizado los ensayos experimentales en animales en el Hospital Broussais de París, bajo la dirección del Profesor J.C. Chachques quien dirigía el proyecto más importante de Terapia Regenerativa de la Comunidad Económica Europea (Contrat Comisión Europeenne ERB 4001GT957737) en relación al empleo de células madre en humanos. Los resultados preliminares de esos estudios en animales de experimentación fueron expuestos en la Revista Intercontinental Cardiology, enero-abril del 2001 (Volumen 10. No. 1) y sus autores fueron JC Chachques, José Hidalgo Díaz, y Col. del Departamento de Cirugía Cardiovascular del Hospital Broussais de París, Francia. Fue la primera vez en América Latina que se hablaba de una investigación sobre células madre.
La Terapia génica también se esta desarrollando vertiginosamente no solo para fines terapéuticos si no reproductivos. En China se comunico la creación de unos embriones humanos en 7 parejas con problemas de infertilidad a los que se les modificaron los genes. Esto ocurrió de forma no confirmada en un solo caso “logrado” y no ha sido posible reproducirlo ni comprobarlo hasta el momento. (Esto fue comunicado por el investigador chino He Jiankui en el congreso de “Edición Genética” en Hong Kong en noviembre del 2018)
La Utilidad del CRISPR-9 para modificar y quitar genes enfermos se informo que se esta empleando en humanos en algunos tipos de patologías como el SIDA y otras enfermedades.
El Ingeniero G.Ammer, Director del Centro avanzado de Ingeniería Regenerativa de la Northwestern University en USA creo mediante Ingeniería Genética un gel biodegradable a base de la proteína laminina que existe en el ser humano y ellos logran reproducir que ayudara a la cura de heridas en los pacientes diabéticos. Ya ha pasado las pruebas del laboratorio y se espera que la FDA la apruebe este año (2019) para su uso masivo en los pacientes diabéticos con ulceras y heridas de mal pronostico. La diabetes es un grave problema medico de magnitud epidemiológica y ya sus lesiones pueden ser tratatadas con la Ingeniería Regenerativa de tejidos. Este es un ejemplo claro de la importancia que ha adquirido la Terapia Regenerativa en la medicina moderna.
La Nanotecnología auque escapa del tratamiento con Células Madre se emplea para la regeneración de tejidos y en la Cirugía Reconstructiva en quemados y en otros tipos heridas y se emplea de tal forma que sobre la zona afectada se crea una capa artificial que se asemeja al tejido afecto dándole aspecto de estar normal. Con esta Terapia Regenerativa creada por científicos israelíes ya se aplica en ese país y en otros países de Europa.
De los autores:
Dr. José Hidalgo (*), Dr. JC Chachques (**), Dr. Ángel Paredes, (***), Dra. Teresita Pérez Alonso (****), Dr. Raúl Dueñas Fernández (*****), Dra. Merly Puig Pérez (******).
(*) Especialista de Segundo Grado en Cirugía Cardiaca, Profesor Auxiliar del ISCM-H, Hospital Militar “ADB”, Managua. Nicaragua. Miembro de la Asociación Internacional de Bioasistencia Cardiaca. Paris. Francia.
(**) Investigador Principal de la Universidad “Pierre et Marie Curie” y Jefe de Investigaciones del Hospital Europeo “Georges Pompidou”, Paris. Francia. Miembro de la Legión de Honor Francesa.
(***) Especialista de Segundo Grado en Cirugía Cardiaca. Profesor Auxiliar del ISCM-H y Jefe del Servicio de Cirugía Cardiovascular del ICCCV. Habana. Cuba
(****) Especialista de Segundo Grado en Dermatología, Profesora Auxiliar del ISCM-H, Hospital “Hnos. Ameijeiras”, Habana, Cuba
(*****) Cirujano General lº, Especialista en Administración de Salud, MsC. en Salud Publica. Cardiocentro de Santa Clara “Ernesto “CHE” Guevara, Villa Clara. Cuba
(******) Especialista en Medicina General Integral (MGI), Residente de Dermatología de Primer año, Profesora Instructora MGI. Hospital “Hnos. Ameijeiras.” Habana. Cuba.
Para mas información; Dr. José Hidalgo Díaz, Cirujano Cardiovascular llº
E. Mail: [email protected] o [email protected]
Fijo: (53) 7-8303076-Habana. Cuba
Celular: 56589995-Habana. Cuba
Se dedica este trabajo a los insignes Profesores Dr. Jesús Herrero y Alberto Hernández Cañero, ya fallecidos
